Rulani Mokwena a débuté sa carrière de footballeur au sein des équipes de jeunes des Orlando Pirates. Il a ensuite évolué dans divers clubs sud-africains tels Tembisa Chiefs, Wits University et Bloemfontein Celtic. Cependant, sa carrière de joueur a été écourtée par des blessures, le contraignant à prendre sa retraite prématurément à l’âge de 28 ans.
Malgré cette fin inattendue, Mokwena est resté dans le monde du football en se reconvertissant comme entraîneur adjoint dès 2016, d’abord aux Orlando Pirates puis aux Mamelodi Sundowns avec Pitso Mosimane. En 2020, il est devenu entraîneur principal des Brésiliens, où il a rapidement démontré ses compétences tactiques. Sous sa direction, les Sundowns ont remporté trois titres consécutifs en championnat sud-africain (2021, 2022 et 2023) et la première édition de l’African Football League (AFL), glanée face à son nouveau club, le Wydad de Casablanca.